产业生鲜 | 从胎盘提纯到基因疗法，罕见病药还能再贵点吗？

来源：研发客   撰文：杨欢

今年5月底，用于治疗罕见病脊髓性肌萎缩症的新药Zolgensma正式被FDA批准上市，Zolgensma是一种基因替代疗法，是从本质上治疗此疾病的一次性治疗方案。然而引起大家关注的除了它出众的疗法以外，更是这个药的价格，一次治疗高达212.5万美元（约人民币1471万元），堪称有史以来最昂贵的药物。

1471万意味着什么？它可以是北京二环的一套顶配房子，也可以是一个普通工薪家庭几辈子的收入。对于绝大多数罕见病家庭，这款药让人连倾家荡产的资格都没有。

罕见病药咋就这么贵？让我们从第一款罕见病药物说起。

大多数罕见病的药物研发都是在最近20年才开始迅速发展起来的， 在这之前别提药了，甚至是什么病都无法诊断。而最先发现某种罕见病的医生经常会以自己的名字命名该疾病。

戈谢病就是在1882年由戈谢医生首次报道的罕见病，病人脾肿大如怀孕。科学家利用一百来年时间研究戈谢病的发病机理和治疗方法，最终发现戈谢病人出现的肝脾肿大、骨痛甚至中枢神经系统等的症状，是由于一种叫葡糖脑苷脂的代谢垃圾在单核巨噬细胞中蓄积导致的。

戈谢病患者不能像正常人一样制造出清除这种垃圾的生物酶——β-葡糖脑苷酯酶。垃圾越来越多，使得细胞越来越大，最后失去功能。

缺啥补啥，酶替代法 

是否可以通过向患者体内注射一种药剂，替代这种酶的作用呢？这就是酶替代疗法的思路。

科学家从人体胎盘中提纯出β-葡糖脑苷酯酶的修饰变体阿糖苷酶。

1989年FDA批准了药物阿糖苷酶注射液用于治疗I型戈谢病，这是第一款酶替代疗法药物，也是世界上第一款罕见病药物。 

它虽然只是β-葡糖脑苷酯酶的修饰形式，但治疗效果却非常好。这种修饰形式好比披上了一件颜色醒目的大衣，更容易被“患病”的巨噬细胞识别，精准发挥药效缓解症状。

由于阿糖苷酶是从大量的人类胎盘中提纯出来的，因此在生产过程中要增加工艺去除人体胎盘可能带有的HBV、HCV、HIV等病毒，以避免引发感染，同时还要尽量剔除人绒毛膜促性腺激素（HCG）激素。

HCG是人胎盘中的一种天然激素，这种激素怀孕初期在孕妇体内飙升。过量的HCG在儿童体内可能会引起性早熟，在成人体内会激发性器官肿瘤，所以在胎盘提纯中需要额外的工艺去尽可能地降低HCG水平。

种种工艺和成本（人体胎盘本身就不便宜）导致这种药物的价格从一开始就很贵，大约是15万美元/年，也曾一度是全球最昂贵的药物之一。

从“纯天然”到“基因工程”

由于人体胎盘的限制，这种药产量太低且价格昂贵，这一点与当时从动物胰腺提纯胰岛素类似，面临相同的尴尬困境。

上世纪八、九十年代，疾病认识慢慢提升到基因水平，科学家们破解了编码β-葡糖脑苷脂酶的基因。同时，基因工程技术让体外人工合成批量生产成为可能。

利用基因重组技术，研究人员将伊米苷酶基因导入体外培养的细胞中，如中国仓鼠卵巢细胞，然后细胞大量繁殖分泌代谢物，收集提纯成药剂。

伊米苷酶是β-葡糖脑苷脂酶的类似物，可以模拟缺失酶功能。不过这种方法仍然是酶替代疗法。过去多年，该药物一直统治戈谢病市场，也是目前中国唯一可获得的戈谢病特异性治疗药物。

虽然目前已经可以批量生产伊米苷酶，但是其定价依然居高不下。每瓶价格在人民币2万元以上，患者需终身定期（每2周注射一次）接受静脉输注。由于药品的使用是根据体重给药，一个30公斤的儿童，一个月就要用到6~8支，一年平均花费170万，十年就是1700万，这个价格与1471万的一次性基因治疗药物Zolgensma相差无几。

基因替代疗法一次治好罕见病？

大多数基因治疗药物的定价在40万~100万美元之间。与人们长期服用的传统药物不同，这些疗法的治疗效果旨在一次治疗，终生有效。

目前已知的7000多种罕见病中，约有80%是遗传缺陷所致。“基因病基因治”，就是用好基因替换坏基因的基因替代疗法。DNA不能直接插入人体细胞中。简单地说，基因替代疗法就是研究人员利用基因编辑将好基因整合到载体上，在载体协助下进入靶细胞，达到治疗的效果。

基因疗法目前在血友病、DMD（杜氏肌营养不良症）、SMA（脊髓性肌萎缩症）、β地中海贫血等罕见病中已经取得了突破性的进展。FDA预计，到2025年，每年将批准10-20个细胞和基因治疗产品。不过，很多基因治疗药品目前在中国尚未上市。

2019年6月10日，国家药典委发布了《人用基因治疗制品总论》，这标志着国家层面对基因治疗的重视。基因治疗从理论上说是真正从本质上治愈基因缺陷病的方法。

而相比于传统药物，基因治疗前期开发成本高，生产工艺更加复杂，在某基因治疗药物申报中，单单生物制品许可证申请就差不多6万页。加上治疗方案个性化以及对医护人员专业化要求等因素，使得基因疗法自从诞生之日起就与天价药画上了等号。

不管是传统药还是基因药，研发成本高，销售市场小是罕见病药定价极高的原因。患病人群越小，价格就越高。薄利多销对于罕见病药物并不适用，药品有专利期，而罕见病患者却只有几十万分之一甚至更少。医药公司必须在专利期内收回高额的研发成本，这其中存在临床需求和患者支付能力之间的矛盾。

今年4月，美国临床与经济评论研究所（Institute for Clincial and Economic Review）基于药物经济学评估，给予Zolgensma 31万-89.9万美元之间的建议销售价格（延伸阅读：ICER如何评估Spinraza和Zolgensma这两只SMA药物）。

但显然，诺华最终的定价远超这个范围。目前，2019年国家医保目录调整已进入关键的评审阶段，国家医保局在《2019年国家医保药品目录调整方案中》中将罕见病列入优先考虑品种。

研发客根据去年发布的《第一批罕见病目录》对现有的罕见病药物进行梳理，发现尚有26中药物未纳入国家医保目录。不过，伊米苷酶、沙丙蝶呤、安立生坦等8个药物已被纳入部分省市的基本医疗保险、大病医疗保险、补充医疗保险或医疗救助保障范围内。

罕见病药物是高价药的“重灾区”，希望有更多的品种都能进入各级医保目录，早日惠及广大患者。

作者简介

杨欢，硕士毕业于浙江大学基础医学，现在赛诺菲从事新药临床试验工作。 

责编：储旻华

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